Virostem Yönetim Kurulu Başkanı Özgür Tataroğlu ve  Bilimsel Direktörü Ayca Zeynep İlter  “Gen tedavisi ve gen terapisinde ve gen düzenlemesinde genel olarak kullanılabilecek araçları geliştiriyoruz. Amacımız, Türkiye’de yapılan araştırmalarda kullanılacak CRISPR-Cas9 dediğimiz gen düzenleme ürünlerini üretmek.”

Virostem Kurucu Ortağı, Bilimsel Direktörü Ayca Zeynep İlter ve Virostem Kurucu Ortağı, Yönetim Kurulu Başkanı Özgür Tataroğlu ile Gen düzenleme ve gen tedavilerine yönelik çalışmaları ve gelişmeleri konuştuk

Ben Özgür Tataroğlu, moleküler biyoloğum. 2002 yılında Boğaziçi Üniversitesi genetikten mezun oldum. Daha sonra eğitimime biyoloji, biyokimya, protein biyokimyası ve daha sonra nörobiyoloji üzerine yurtdışında devam ettim. Daha sonra doktora sonrası çalışmalarımı tamamladıktan sonra Türkiye’ye döndüğümde İstinye Üniversitesi Histoloji ve Embriyoloji bölümünde Kök Hücre ve Doku Mühendisliği Araştırma Merkezinde çalışmalara başladım.

Ben Ayca İlter. Ben de bu şirketin kurucu ortaklarından biriyim. İstanbul Üniversitesi biyoloji bölümünden mezunum.  Türkiye’de biyoteknoloji üzerine yüksek lisans ve doktoramı yaptım. Doktora sonrası çalışmalarımda virüsler ile CRISPR teknolojisini kullanma fırsatı buldum hem Türkiye içerisinde hem de yurtdışında.

Gen düzenleme ve gen tedavi uygulamalarına geçmeden önce yaptığınız çalışmalardan bahseder misiniz bu işe nasıl başladınız?

Özgür Tataroğlu: Biz Türkiye’de biyoteknoloji alanında ne yapabiliriz, ihtiyaç nedir diye düşünürken hem kendi çalışmalarımızda hem de diğer çalışmalarda şunu gördük, Türkiye’ye özellikle bu son bir yıl içerisinde pandemi döneminde de zaten birçok insan görmüştür, her şey dışarıdan geldiği için özellikle teknoloji alanında dışarıya son derece bağlıyız. Biz bunu kırmak istedik. Türkiye’de yapılan çalışmalarda insanların kullanabilecekleri bu son teknoloji, yüksek biyoteknoloji seviyesindeki ürünlerin Türkiye’de üretimini yapmaya karar verdik. Bunun için de Ayca hoca ile beraber bir çalışma yaptık ve CRISPR üzerinde yoğunlaşmaya karar verdik ilk başta. Bunun için Tubitak’a başvurduk. İlk başvurumuz 2019 yılının ortalarındaydı. O sırada Boğaziçi Üniversitesi teknoloji transfer ofisinin mentorluğunda eğitimlerimizi aldık ve BIGG projesine başvurduk. TÜBİTAK projemizi uygun buldu ve 2020 yılının Ocak 17’sinde şirketimizi kurduk. Boğaziçi Üniversitesi teknoparkın içerisinde.

TÜBİTAK’tan aldığımız bu destekle son bir yıldır da gen tedavisi ve gen terapisinde ve gen düzenlemesinde genel olarak kullanılabilecek araçları geliştiriyoruz. Projemiz bu ay itibari ile bitiyor ve bütün hedeflerimize ulaştık. Yaklaşık 13-14 tane, istediğimizden ve ön gördüğümüzden daha fazla ürünümüz çıktı. Bazıları prototip, bazıları ticari prototip, bazıları da son ürün olmak üzere bu bir yıl içerisinde aldığımız bu küçük destekle bütün ürünleri gerçekleştirdik ve bunun satışını da yaptık. Bizim yaptığımız şey, daha çok kendimizi konumlandırdığımız yer, öncelikle şirket olarak Türkiye’de yapılan araştırmalarda kullanılacak CRISPR-Cas9 dediğimiz gen düzenleme ürünlerini üretmek.

Genetik tedavilere yönelik çalışmaları son yıllarda daha fazla duymaktayız? Peki gen düzenleme ve gen tedavi uygulamaları hakkında siz neler söylersiniz? Teknolojilerinden ve dünyadaki örneklerinden bahseder misiniz?

Ayca İlter: İşin klinik kısmı bambaşka bir alan. Bizim bir firma olarak, aslında gen tedaviye yönelik ürünlere aracı (üretici) olduğumuzu hatırlatmak isterim. Bu çalışmalarımız sırasında Özgür hocamızın da bahsettiği gibi biz üç ortağız. 3. kurucu ortağımız Sayın Prof. Dr. Erdal Karaöz. Kendisi Liv hastanesinde aynı zamanda Rejeneratif Tıp Merkezi’nin başında. Hücresel tedavilerle ilgili kısımlarla kendisi ilgileniyor. Bu alanlarla da ilgili çalışmalarımız var, fakat işin tedavi ve klinik kısmı bambaşka bir boyut. Çok farklı izinler alınması, çok farklı prosedürlerden geçmesi gerekiyor. Türkiye olarak buna alt yapımız oldukça müsait, ancak bu ürünleri üretebilecek disiplini biraz daha sıkılaştırmamız gerektiğine inanıyorum. Akademik olarak çok iyi seviyede hocalarımız var gerçekten. Türkiye’nin hiçbir yerden eksiği olduğunu düşünmüyorum, ama akademik bilgi ile bir şeyi ürün haline getirmek arasında ciddi bir boşluk var.

Aslında Virostem birazcık bu boşluğu doldurmak için akademisyenlere de kendi çapında aracı oluyor diyebilirim. Gen tedavisinde son zamanlarda en çok immün terapide, kan hastalıklarında, spinal musküler atrofi dediğimiz SMA’da ya da Duchenne musküler distrofi dediğimiz DMD hastalıklarında gen tedavileri ile ilgili birçok şey duyuyoruz. Altı yapı ve bilgi olarak kesinlikle Türkiye bu konuda geri değil. Fakat bunların üretileceği birtakım araçlar (ve bu araçlara ihtiyaç) var.  Bizim sadece (CRISPR) lentivirüs çalışmalarımızın dışında, Adeno-assosiye virüs (AAV) dediğimiz başka virüslerle ilgili de çalışmalarımız var. Dünya şu anda bunu da kullanıyor. Korona aşısında dahi bu teknoloji, diğer teknolojilerin yanında kullanılan bir ürün. Bizim amacımız bunlara da altı yapı hazırlamak. Bu ürünleri üretebilecek altyapılar hazırlamak ve bu ürünleri üretebilmenin yanı sıra, bu ürünlerle ilgili araştırmacıların istedikleri modifikasyonları sağlayabileceği tasarımları; konuşarak, birebir temasla projelerine özgü çalışmalarda yardımcı olmak. İlerleyen zamanlarda gen tedaviyle ilgili bu şekilde altyapı çalışmalarımız da mevcut. Dünyada dediğim gibi bilgi olarak, teknoloji olarak, alt yapı olarak hiçbir şekilde bir eksiğimiz yok. Sadece bunları birleştirip bir ürün haline getirme konusunda birazcık geriden geliyoruz diyebilirim.

Virostem olarak yaptığınız Gen Düzenleme ve Gen Tedavi Uygulamalarını detaylandıracak olursanız neler söylersiniz?

Özgür Tataroğlu: Uygulama kısmında, şirket olarak bizim şu anda ürettiğimiz bu CRISPR lentiviruslerinin, CRISPR gen düzenleme araçlarının validasyonlarını yaptık. Bunların üretim aşamasında, akademi ve endüstride kullanmak isteyen müşterilerin ihtiyacı olan miktarlar farklı. Akademide çok az bir miktarda virüsle işinizi görebiliyorken, endüstriyel bir üretimde ya da klinik bir araştırma yapacaksınız eğer, çok daha yüksek miktarda bunlara ihtiyacınız var. O yüzden şu an yaptığımız çalışmalardan bir tanesinde bu ürettiğimiz ve geliştirdiğimiz lentivirüslerin daha yüksek miktarlarda üretimi için, AR-GE çalışmamız var. Bu işin CRISPR kısmı. Bunun yapılmasında kullanılan tek yöntem sadece lentivirüs değil; AAV virüsleri de kullanılabiliyor veya RNP mekanizmaları da kullanılıyor. O yüzden şirket olarak bu ürünleri de sunabilmek için, RNP yanında, aynı zamanda bir de protein purifikasyonu AR-GE’miz var. Önümüzdeki yıl içerisinde kendi RNP’ lerimizi (ve AAV’lerimizi) üretir hale gelmek istiyoruz.

Tabii bunları yaparken aynı zamanda bu dönem içerisinde şunu da gördük, enzimleri de artık Türkiye’de kendimizin üretmesi gerekiyor. Çünkü Türkiye’nin kendi kendine yetmesi gereken bir biyoteknoloji endüstrisine ihtiyacı var. Bütün bunları biz burada üretmek zorundayız, çünkü kapılar kapandığı zaman gördüğünüz gibi bunlar gelmiyor. Bunların hepsini Türkiye yapabilir. Bunu izleyen/okuyan, bu konuda girişimci ruhu olan, araştırmacı ruhu olan insanlara söylemek istiyorum bunu: Hiç gözlerinde büyütmesinler, iş tamamen kendinizi verip bir şeyleri yapmak, çalışmak, didinmek ve emek vermekle alakalı. Türkiye bunu yapabilecek teknik altyapıya kesinlikle sahip. Biz Virostem olarak bu konuda öncü firmalardan biri olmak istiyoruz. Bütün bunları kendisi üreten, kendi AR-GE’sini yapan bir firma olacağız. Bu aşamada ürünlerimizin endüstriyel üretiminde ihtiyacımız olan diğer yan ürünleri de artık üretmeye başladık. Özellikle ileri dönemde klinik uygulamalar yapmak isteyen, bunları kullanmak isteyen doktorlarımızın, araştırmacılarımızın ihtiyacı olacak GMP kalitesinde virüs üretimine geçmek istiyoruz. Bununla ilgili de yaptığımız çalışmalar var. Onları şimdilik çok fazla söyleyemiyoruz ama önümüzdeki dönemde dediğim gibi bunları sürekli (web sitemizde) güncelleyerek devam edeceğiz.

Ayca İlter: Ayrıca eklemek isterim, biz bu çalışmaları yaparken sadece tek değil birden fazla şirketle aynı anda birçok çalışmayı (kollaborasyon olarak) yapıyoruz. 3 kişiyiz, ama arkamızda bizi destekleyen farklı firmalar var. Eskiden tanıdığımız ya da daha sonradan organik bağ kurduğumuz, aynı zamanda ürünleri kendilerine denetme fırsatımız olan. Onların haricinde de bağımsız bir şekilde başka firmalar de kendileri iletişime geçip, bizim ürünlerimizi deniyorlar.

Bu teknolojilerin sağlıktaki faydalarından bahseder misiniz? Sağlığa ne yönden etkisi olmuştur?

Ayca İlter: İşin klinik kısmı çok büyük bir alan, fakat şu anda dünyada bu virüslerin, özellikle Adenovirüsler (AAV) kullanılarak yapılan bir sürü klinik çalışma var. Bu klinik çalışmaların birçoğu faz 1, faz 2, faz 3 çalışmalarını tamamladı ve şu anda bir ürün olarak sunuluyorlar. Bu çalışmalardan bahsedecek olursak, Hemofili gibi kan hastalıklarında ya da AIDS’in olmasına sebep olan HIV virüsünün tedavisinde veya kanserin tedavisinde programlanabilen immun sistemi hücreleri üretmek üzerine, ya da DMD, SMA gibi kas hastalıklarında hastaların hayatının kalitesini artırabilen veya hastalıkları tamamen iyileştirebilecek teknolojiler. Tekrar söylüyorum klinik olarak birebir çalışmalarımız yok. Sadece klinik çalışmalara aracı (ürünlerin AR-GE’sini yapan) bir şirketiz. Bir ürünün hastaya verilmesi için nasıl bir prosesten (süreçten) geçmesine gerekli basamaklara, kalite kontrollerine, alınması gereken izinlere Erdal hocamın sayesinde oldukça vakıfız. Bu bize çok büyük bir avantaj sağlıyor, tabi ki biz de ürünlerimizi bu yönde geliştirebiliyoruz. Şu anda kullanılan bu ürünlerin sağlıkta birçok hastalığı tedavi edebilme kapasitesi var. Bizlerde de eminim farklı tip çalışmaları olan doktorlarımız vardır. Biz de bu klinisyenlere, ileride bunları sağlayabilecek teknik alt yapıyı oluşturuyoruz ve ürünlerimizi valide elde etmek için uğraşıyoruz şu anda.

CRISPR yöntemlerini kullanılarak  genetik bozuklukları düzeltmek mümkün

Özgür Tataroğlu: CRISPR teknolojisine Nobel verilmesinin en önemli sebeplerinden bir tanesi, bu teknolojinin sadece endüstriyel veya AR-GE’de değil, insanların hayatına birebir çok büyük yaygın etkisinin olacağı içindi. Şu anda herhangi bir genetik bozukluğu düzeltecek (verimli) tek yöntem bu. RNP, lentivirus (ya da AAV) her ne kullanırsanız kullanın, CRISPR yöntemlerini kullanılarak o genetik bozuklukları düzeltebiliyorsunuz. Tıbbın gittiği yerde artık birçok hastalığın tedavisinde bu gibi yöntemler kullanılacak. Önümüzdeki yıllar içerisinde bunu çok daha fazla göreceksiniz. Yeni jenerasyon, moleküler ilaçlar dediğimiz virüs bazlı, enzim bazlı, protein bazlı birçok şey gelecek. O yüzden bu teknolojinin sağlığa etkisini şöyle özetleyebiliriz, diğer bütün ilaçların tıkandığı bittiği yerde genetik bozukluklara dayalı hastalıklarda bu gibi çözümlerle ancak tedavi yapılabiliyor ve son derece etkili oluyor. Şu anda yapılan çok fazla klinik çalışma var. İnsanlar harıl harıl bunlarla ilgili çalışma yapıyor. Biz aktif olarak klinik çalışmaların içinde değiliz çünkü sağlık bakanlığının onayı olmadan hiçbir şey yapılmaz ve bunlar için erken erken. Ama bunu yapmak isteyen araştırmacılarımızın, yerli ya da yurtdışında fark etmez, ihtiyacı olan ve o araştırmalarda kullanılabilecekleri birçok ürünleri biz üretir durumdayız, kalanını da önümüzdeki yıl içerisinde tamamlamayı düşünüyoruz.

Ayca İlter: CRISPR hem nobel alması açısından hem de kolay bir şekilde genetik değişiklikleri yapabilmesi açısından çok büyük bir teknoloji. Ancak tabi ki her teknolojide olduğu gibi CRISPR’ın da yan etkileri, yanlış hedeflendiği durumlar olabiliyor. Bunları geliştirmek aslında tamamen dizayn (tasarım) ile ve bu moleküllerin biraz daha geliştirilmesiyle ile alakalı. Dünya bu konuyla ilgili büyük çalışmalar yapıyor. Bizim de bu konuyla ilgili ekstra yaptığımız çalışmalar var.

Gen düzenleme ve Gen Tedavisi uygulamalarının geleceği ile ilgili neler söylersiniz? Firmanızı ve ürününüzü gelecekte nerede görüyorsunuz?

Özgür Tataroğlu: Türkiye’de bu üretimler, bu AR-GE’ler tamamen artık kendi içimizde yapılacak. Biz buna şirket olarak, örnek olduğumuzu düşünüyoruz. Birçok insanın biz başlarken “bu olmaz” dediği şeyi, biz TÜBİTAK’tan aldığımız bir BIGG projesi içerisinde ve bütçesi içerisinde zamanında yapabildik. Yani bunlar yapılmayacak şeyler değil. Virostem olarak bundan sonraki adımda, artık bu ürün portföyümüzü daha da geliştirerek, bütün gen düzenleme araçlarını kapsayacak, aynı zamanda bunların yan çıktılarının da hem bizim hem diğer firmaların ve diğer araştırmacıların kullanabileceği ürünleri de sunarak yolumuza devam etmek istiyoruz. Biz kazandığımız bütün gelirimizi AR-GE‘ye yatıran bir firmayız ve çok uzunca bir dönem de bu böyle olacak. Çünkü biyoteknoloji bildiğiniz gibi son derece pahalı bir iş ve bunu bu kadar küçük bir bütçeyle bir yıl içerisinde 13-14 tane (yerli biyoteknoloji) ürün üretebilmiş olmamız, bizim bu yıl için hedeflerimizi yerine getirdiğimizi gösteriyor. Önümüzdeki yıl hedeflerimiz biraz daha artarak gidecek ve bu dönem içerisinde karlılığa geçmeyi ümit ediyoruz. Portföylerimizi genişletip, yeni projelere başvurduğumuzda onlar da onaylanırsa, sonrasında Türkiye’nin ihtiyacı olduğu zaman bir lentivirüs, bir enzim, bunlar için dışarıya gitmesini istemiyoruz artık. Bunu lentivirüsler için yaptık, önümüzdeki dönemde diğer ürünler için de yapmayı planlıyoruz. Bu sayede dışa bağımlılığımızı azaltmak ve aynı zamanda ülkemizde bulunan çok değerli araştırmacılara bu ürünleri sağlayabilmek istiyoruz.